达拉非尼（Dabrafenib）
简介
达拉非尼属于BRAF抑制剂，主要用于于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤，或与曲美替尼联用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑素瘤完全切除后的辅助治疗。
背景
达拉非尼为BRAF激酶的某些突变型的抑制药，对BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D酶的体外半数抑制浓度（IC50）分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM。本药亦可抑制野生型BRAF和CRAF激酶，IC50分别为3.2nM和5.0nM。在高浓度时对其他激酶（如SIK1、NEK11、LIMK1）亦具有抑制作用。BRAF基因的某些突变（包括导致BRAF V600E的突变）可激活BRAF激酶，进而刺激肿瘤细胞生长。在体内、外试验中，本药均可抑制BRAF V600突变阳性肿瘤细胞的生长。达拉非尼与曲美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的激酶。与任一药物单用相比，达拉非尼与曲美替尼联用导致对BRAF V600突变阳性肿瘤细胞株生长的体外抑制作用增强，对BRAF V600突变阳性的异种移植瘤生长的抑制作用时间延长。最常见的不良反应为发热，常伴有关节痛和其他肌肉骨骼表现。呼吸系统不良反应主要有(1)单用：咳嗽、鼻咽炎；(2)与曲美替尼联用：咳嗽、鼻咽炎、呼吸困难。
肺毒性
达拉非尼引起肺毒性主要有：结节样肉芽肿病（胸腔内/外）和肉芽肿伴多血管炎（GPA）。
损伤机制
目前尚不完全清楚达拉非尼诱发肺部疾病的机制，个案报道中均未提及。
用药结果和药物管理
美国安全用药规范研究院（ISMP）将本药定为高警讯药物，使用不当将给病人带来严重危害。不良反应如出现虹膜炎，应给予眼部治疗和继续使用本药，且无需调整剂量；如发热复发且3日内体温未恢复至用药前水平，或出现伴相关并发症（如脱水、低血压、肾衰竭、严重寒战）的发热且无活动性感染迹象，应给予皮质类固醇（如泼尼松一日10mg）持续至少5日。
用药前应检测BRAF V600E或V600K突变状态。有个案报道，达拉非尼与曲美替尼联用治疗BRAF V600E 阳性转移性肺腺癌后不久，病人出现肉芽肿性多血管炎（GPA），随后接受了GPA的利妥昔单抗治疗，同时保留了所有抗肿瘤药物，病人两种情况都得到控制。
参考文献
1. Dimitriou F, Frauchiger AL, Urosevic-Maiwald M, et al. Sarcoid-like reactions in patients receiving modern melanoma treatment[J]. Melanoma Res. 2018;28(3):230-236.
2. Dimou A, Barron G, Merrick DT, et al. Granulomatosis with polyangiitis in a patient treated with dabrafenib and trametinib for BRAF V600E positive lung adenocarcinoma[J]. BMC Cancer. 2020;20(1):177.
