常见肺损伤类型

简介

吉非替尼是表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂，有口服活性，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。

背景

吉非替尼是一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。本药对突变型EGFR（外显子19缺失和外显子21 L858R突变）的亲和力大于对野生型EGFR的亲和力。用药期间必须注意常见的皮肤粘膜反应和腹泻；同时，应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。

肺毒性

吉非替尼相关间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）总体上不常见，其发生率具有地域性差异，原因不明：亚裔中的发生率(2%-6%)高于高加索人种(0.2%-0.3%)，而非裔美国人的发生率较低。31%-45%的患者的肺毒性是致命的。一项针对因NSCLC而接受治疗的日本患者进行的队列巢式病例对照研究提出了吉非替尼相关性ILD的危险因素。年龄较大、体能状态差、吸烟、近期诊断为NSCLC、CT显示已存在广泛浸润的慢性ILD及同时存在心脏疾病均可增加ILD的风险。纤维化肺病既往史或行同期胸部放疗也可能为加重因素。一项研究纳入1976例以吉非替尼治疗NSCLC的日本患者，提示性别与吸烟这一因素有相互影响。吸烟者中女性和男性的ILD发生率不同(3.3% vs 6.6%)。一项上市后分析纳入了50,000例以吉非替尼治疗NSCLC的患者，共发现了408例ILD。最常见的表现是急性呼吸困难，伴或不伴咳嗽或低热。症状常在短期内加重，需住院治疗。日本患者从用药至出现症状的中位时间为24-31日，美国患者则为42日。其中1/3的病例为致命性。

吉非替尼诱导性肺毒性的患者的影像学表现主要有4种：非特异性磨玻璃样影，多灶性气腔实变，斑片状磨玻璃样浸润伴小叶间隔增厚，以及广泛性磨玻璃样浸润或气腔实变伴牵引性支气管扩张。影像学表现的类型、分布及范围与结局相关。存在广泛磨玻璃样浸润或肺实变(现认为该表现反映了弥漫性肺泡损伤)的患者的死亡率尤其高(75%)。也有案例报道，患者接受吉非替尼治疗多发肺转移的肺腺癌的同时出现了双侧自发性气胸。

在接受肺活检的病例中，最常见的组织学表现为弥漫性肺泡损伤、肺间质炎症(伴或不伴纤维化)，以及机化性肺炎；肺泡出血也有报道。

损伤机制

吉非替尼诱导 ILD 的确切机制尚不清楚，动物模型显示表皮生长因子受体 EGFR 磷酸化的降低可能与之相关作用。然而，西妥昔单抗虽也抑制 EGFR 酪氨酸激酶的活化，与其相关的肺毒性却极为罕见。 此外，鲜少有患者在 ILD 事件期间被诊断出伴有嗜酸性粒细胞增多症。 因此，药物过敏型肺损伤可能也不是吉非替尼相关 ILD 的主要机制。

吉非替尼诱导自发气胸产生的机制目前尚未明确，可能是因为患者胸膜下的肺大泡在治疗后发生破裂所致，也可能是因为治疗引起的肿瘤溶解或坏死直接诱导瘘管的形成。

用药结果和药物管理

治疗以支持性为主，同时应立即并永久性停药。另外，一些研究提示早期使用糖皮质激素疗法有益；但糖皮质激素治疗的效果仅在回顾性病例系列研究中得到过检验。

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