简介

芦可替尼是一种 Janus 相关激酶（JAK 家族） JAK1 和 JAK2 的选择性抑制剂，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年病人，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

背景

芦可替尼是一种 Janus 相关激酶（JAK 家族） JAK1 和 JAK2 的选择性抑制剂，JAK1 和 JAK2 的 IC50 分别为 3.3nM 和 2.8nM。这些激酶对造血和免疫功能相关的多个重要细胞因子和生长因子具有信号转导作用。骨髓纤维化和真性红细胞增多症是骨髓增生性恶性肿瘤，已知与 JAK1 和 JAK2 信号转导调节异常有关。循环系统中激活 JAK-STAT 信号通路的细胞因子水平过高是引起这种调节异常的主要原因， JAK2 V617F 突变、负性调节机制失效导致的功能获得性突变可引起这种细胞因子水平过高。骨髓纤维化病人无论是否有JAK2 V6I7F突变，均表现 JAK 信号转导调节异常。超过 95% 的真性红细胞增多症病人存在 JAK 激活性突变（如 V617F 或外显子 12）。芦可替尼可抑制细胞因子依赖的恶性血液肿瘤细胞模型或表达 JAK2 V617 突变蛋白的非细胞因子依赖的 Ba/F3 细胞的 JAK-STAT 信号转导和细胞增殖， IC50 为 80-320 nM。芦可替尼（商品名：捷恪卫（Jakavi））为5mg，15mg和20mg规格的片剂。临床研究中最常报告的药物不良反应是血小板减少和贫血。血液系统的不良反应包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，且具有剂量相关性；最常见的非血液系统不良反应是头晕、头痛、便秘、高血压；最常见的非血液学实验室检查异常是丙氨酸转氨酶升高、天门冬氨酸转氨酶升高和高胆固醇血症。

肺毒性

目前关于芦可替尼相关的肺毒性大多基于个案报道，目前尚未有大规模的真实世界研究报道。

目前基于文献报道芦可替尼导致与以下肺疾病有关：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、芦可替尼撤药综合征（诱发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肿瘤溶解综合征（TLS））、胸腔积液、肺动脉高压加重、机会性感染（结核再激活、耶氏肺孢子菌肺炎、新型隐球菌肺炎）。

损伤机制

芦可替尼导致肺损伤的机制目前未明，大多基于个案报道。有研究认为芦可替尼导致撤药综合征可能与炎性细胞因子活性的快速变化有关。而芦可替尼导致的机会性感染可能与其抑制JAK/STAT信号转导通路中的JAK1和JAK2酪氨酸激酶，抑制促炎细胞因子释放以及骨髓增殖克隆，同时T细胞活化受损可影响树突细胞的分化和功能，也认为与芦可替尼导致的肺机会性感染有关。

用药结果和药物管理

目前关于芦可替尼所致的肺毒性的治疗主要基于个案报道，包括单纯停用芦可替尼或联用糖皮质激素治疗，一般预后良好，对于芦可替尼相关的撤药综合征一般发生在快速停药时出现，基于个案报道在40mg(1mg/kg)泼尼松治疗后病人症状改善，一般逐渐减量使用芦可替尼可以避免撤药综合征的发生。目前对于激素使用没有共识，大多基于个案报道的用药经验。

对于出现使用芦可替尼后并发的机会性感染的病人在治疗之前需结合病人的基础情况具体分析，建议在排除潜在感染的基础上使用芦可替尼，个案报道的芦可替尼相关的机会性感染的病人对症抗感染、支持治疗后，症状较前改善。

参考文献

1. Bugra Kerget, Omer Araz, Elif Yilmazel Ucar,et al. Acute respiratory distress syndrome; A rare complication caused by usage of ruxolitinib[J]. Respir Med Case Rep,2017,22:243-245.

2. Yan Beauverd, Kaveh Samii. Acute respiratory distress syndrome in a patient with primary myelofibrosis after ruxolitinib treatment discontinuation[J]. Int J Hematol,2014,100(5):498-501.

3. Ayalew Tefferi, Animesh Pardanani. Serious adverse events during ruxolitinib treatment discontinuation in patients with myelofibrosis[J]. Mayo Clin Proc,2011,86(12):1188-91.

4. Andrew T Low, Luke Howard, Claire Harrison,et al.Pulmonary arterial hypertension exacerbated by ruxolitinib[J]. Haematologica,2015,100(6):e244-5.

5. Tong Dai, Ellen W Friedman, Stefan K Barta. Ruxolitinib withdrawal syndrome leading to tumor lysis[J]. J Clin Oncol,2013, 31(29):e430-2.

6. Maheen Z Abidi, Javeria Haque, Parvathi Varma, et al. Reactivation of Pulmonary Tuberculosis following Treatment of Myelofibrosis with Ruxolitinib[J]. Case Rep Hematol,2016;2016:2389038.

7. Nicholas G Wysham, Donald R Sullivan, Gopal Allada. An opportunistic infection associated with ruxolitinib, a novel janus kinase 1,2 inhibitor[J]. Chest,2013,143(5):1478-1479.

8. Anna Hirano, Masahiro Yamasaki, Naomi Saito，et al. Pulmonary cryptococcosis in a ruxolitinib-treated patient with primary myelofibrosis[J]. Respir Med Case Rep,2017,22:87-90.