常见肺损伤类型

简介

帕博利珠单抗是一种可与程序性死亡蛋白-1（PD-1）受体结合的单克隆抗体，主要用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；用于PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗；联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；联合卡铂和紫杉醇用于治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；用于肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥10）的，既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌病人的治疗。

背景

帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。除上述获批的适应症之外，目前还存在超说明书用药，包括用于：转移性或不可手术切除的复发性头颈部鳞状细胞癌(联合铂和氟尿嘧啶，PD-L1(CPS≥1)，经含铂类药物化疗后疾病进展)；局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌(联合曲妥珠单抗、铂类和氟尿嘧啶类用于HER2阳性的；PD-L1 CPS≥1的)；完全切除后伴有淋巴结转移的黑色素瘤病人的辅助治疗；联合阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌；化疗中或化疗后发生疾病进展，伴PD-L1表达(CPS ≥1)的复发性或转移性宫颈癌；治疗经含铂类药物化疗中或化疗后疾病进展、或经含铂类药物新辅助或辅助化疗后12月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌；既往用索拉非尼治疗过的肝癌病人。帕博利珠单抗（商品名：可瑞达（Keytruda)）为100mg/4ml规格的注射液。常见不良反应包括：脱发、皮肤瘙痒、免疫介导的皮疹等皮肤不良反应；高脂血症、高血糖症、高甘油三酯血症、低白蛋白症、低钠血症等内分泌代谢不良反应；恶心、腹泻、便秘、食欲减退等胃肠道不良反应；周围神经疾病、关节、骨骼肌肉疼痛等神经肌肉不良反应；咳嗽、呼吸困难等呼吸系统不良反应，以及肝酶、胆酶升高、疲劳等不良反应。

肺毒性

目前关于帕博利珠单抗相关的肺毒性大多基于临床试验结果以及个案报道，基于临床试验数据表明，在接受帕博利珠单抗治疗的278例病人中，约有4.4%的病人发生肺炎，2、3、4、5级肺炎的发生率依次为1.9%、1.1%、0.2%和0.2%。中位持续时间为2.0个月（范围1天至25.3+个月）。有既往胸部放射史的病人肺炎发生率高于未接受胸部放射治疗的病人，其中约1.7%的病人终止使用帕博利珠单抗。151例病人肺炎痊愈，2例病人留下后遗症。

基于个案报道帕博利珠单抗与以下肺疾病有关：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、自身免疫性间质性肺炎（IP）、急性间质性肺炎、肉芽肿性肺炎、机化性肺炎(急性纤维素性机化性肺炎(AFOP))、肺结节病（肺结节样反应）、肺浸润（多灶性、弥漫性）、亚临床过敏性肺炎急性加重、肺泡出血、咳嗽、细支气管炎（阻塞性细支气管炎）、致命性激素抵抗性气道炎症（既往哮喘症状恶化）、嗜酸性粒细胞性细支气管炎、肺动脉血栓形成、肺结节病(既往结节病加重)、细胞因子释放综合征、坏死性肌炎（致呼吸衰竭）、PR3-ANCA相关性血管炎、硬皮病、糖尿病酮症酸中毒、非特异性间质性肺炎、侵袭性非曲霉病、肺结核。

损伤机制

帕博利珠单抗导致肺损伤的机制目前尚未完全阐明，可能与帕博利珠单抗阻断PD-1/PD-L1信号通路，导致免疫细胞过度激活有关，而细胞因子如白介素-6（IL-6）、转化生长因子-β（TGF-β）和γ干扰素（IFN-γ）可能在帕博利珠相关肺损伤中发挥重要的调节作用，但仍需要进一步研究。

用药结果和药物管理

目前关于对于免疫检查点抑制剂相关肺毒性（肺炎）的治疗，2021年CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南中建议 对于G2-G4级的肺毒性，以激素治疗为基础，必要时可以考虑使用英夫利西单抗静脉滴注、吗替麦考酚酯、静脉注射丙种球蛋白治疗。

对于帕博利珠单抗导致的其他肺毒性大多基于个案报道，目前尚无公认的治疗方案推荐，个案中大多在停用帕博利珠单抗的基础上联合使用激素治疗，必要时使用英夫利西单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺等药物治疗，但病人转归个体差异较大，大部分轻症病人症状控制、好转，小部分重症病人治疗后死亡。对于出现使用帕博利珠单抗后并发的肺结核仍需结合病人情况具体分析相关性，尤其是结核病高发的国家。

参考文献

1. Meghan Shea, Deepa Rangachari, Robert W Hallowell，et al.Radiologic and autopsy findings in a case of fatal immune checkpoint inhibitor-associated pneumonitis[J]. Cancer Treat Res Commun, 2018, 15:17-20.

2. Kazumasa Oya, Yoshiyuki Nakamura, Yasuhiro Fujisawa，et al.   Third-line pembrolizumab-induced immune-related interstitial pneumonitis after ipilimumab and nivolumab failure[J]. Eur J Dermatol，2018，28(1):129-130.

3. Ayad K Ali, David E Watson. Pharmacovigilance Assessment of Immune-Mediated Reactions Reported for Checkpoint Inhibitor CancerImmunotherapies[J].Pharmacotherapy,2017,37(11):1383-1390.

4. Guacimara Ortega Sanchez, Kathleen Jahn, Spasenija Savic,et al. Treatment of mycophenolate-resistant immune-related organizing pneumonia with infliximab[J]. J Immunother Cancer，2018，6(1):85. 

5. Majdi Al-Dliw, Mohammed Megri, Ibrahim Shahoub,et al. Pembrolizumab reactivates pulmonary granulomatosis[J]. Respir Med Case Rep，2017，22:126-129.

6. Sameep Sehgal, Vamsidhar Velcheti, Sanjay Mukhopadhyay，et al. Focal lung infiltrate complicating PD-1 inhibitor use: A new pattern of drug-associated lung toxicity? [J]. Respir Med Case Rep，2016，19:118-20.

7. Ann Vu, Robert Vassallo, Jay H Ryu. Exacerbation of Previously Undiagnosed Bird Fancier's Lung by Pembrolizumab Therapy[J]. Chest，2019，155(4):e79-e82.

8. Teppei Sugano, Masahiro Seike, Rintaro Noro,et al. A case of interstitial lung disease with alveolar hemorrhage induced by pembrolizumab[J]. Onco Targets Ther，2018，11:5879-5883.

9. Omid Hamid, Caroline Robert, Adil Daud, et al. Exacerbation of Previously Undiagnosed Bird Fancier's Lung by Pembrolizumab Therapy[J]. Chest,2019,155(4):e79-e82.

10. A Blanchard, N Bouchard.Pembrolizumab-induced obstructive bronchiolitis in a patient with stage IV non-small-cell lung cancer[J]. Curr Oncol，2019，26(4):e571-e573.

11. Takunori Ogawa, Jun Miyata, Junki Maehara,et al. Fatal Airway Inflammation Induced by Pembrolizumab in a Patient With NSCLC [J]. J Thorac Oncol，2019 Jan;14(1):e9-e10.

12. Kei Kunimasa, Kazumi Nishino, Madoka Kimura，et al. Pembrolizumab-induced acute thrombosis: A case report[J]. Medicine (Baltimore), 2018, 97(20):e10772.

13. Jonathan Cotliar, Christiane Querfeld, William J Boswell, et al. Pembrolizumab-associated sarcoidosis[J]. JAAD Case Rep，2016 Jul 27;2(4):290-3.

14. Ghina Fakhri, Reem Akel, Ziad Salem，et al. Pulmonary Sarcoidosis Activation following Neoadjuvant Pembrolizumab plus Chemotherapy Combination Therapy in a Patient with Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report[J]. Case Rep Oncol,2017,10(3):1070-1075.

15. Elie El Rassy, Tarek Assi, Jamale Rizkallah，et al. Diffuse edema suggestive of cytokine release syndrome in a metastatic lung carcinoma patient treated with pembrolizumab[J]. Immunotherapy，2017，9(4):309-311.

16. C L Haddox, N Shenoy, K K Shah, et al. Pembrolizumab induced bulbar myopathy and respiratory failure with necrotizing myositis of the diaphragm[J]. Ann Oncol,2017,28(3):673-675. 

17. Matthew Mulroy, Sanaz Ghafouri, Anthony Sisk, et al. Acute interstitial nephritis and PR3-ANCA following reintroduction of pembrolizumab: a case report [J]. Immunotherapy，2021，13(4):283-288.

18. Naiara S Barbosa, David A Wetter, Carilyn N Wieland, et al. Scleroderma Induced by Pembrolizumab: A Case Series[J]. Mayo Clin Proc,2017,92(7):1158-1163.

19. Julian Maamari, Sai-Ching J Yeung, Patrick S Chaftari. Diabetic ketoacidosis induced by a single dose of pembrolizumab[J]. Am J Emerg Med,2019,37(2):376.e1-376.e2.

20. 陈玉玲，赵静，贾茹，等. 程序性死亡蛋白－1抑制剂Pembrolizumab致免疫相关肺炎一例并文献复习[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2017,40(10) : 736-743.

21. Takafumi Yamaya, Hwang Moon Hee, Takayuki Aoyagi，et al. Pembrolizumab-associated bronchiolitis in an elderly lung cancer patient required the treatment with an inhaled corticosteroid, erythromycin and bronchodilators[J]. Respir Med Case Rep,2019,28:100866.

22. Chiara Oltolini, Marco Ripa, Andrea Andolina，et al. Invasive Pulmonary Aspergillosis Complicated by Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infection During Pembrolizumab Immunotherapy for Metastatic Lung Adenocarcinoma: Case Report and Review of the Literature[J].Mycopathologia,2019, 184(1):181-185.

23. Shuji Murakami, Ryou Usui, Yoshiro Nakahara,et al. Readministration of Pembrolizumab after Treatment of Tuberculosis Activated by Initial Pembrolizumab Therapy[J]. Intern Med,2021,60(11):1743-1746.

24. 赵秋红，郑清月，闫春良，等. 帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的不良反应[J]. 临床药物治疗杂志， 2021,19(06):80-83.

25. 顾永丽，孙增先. 帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎和心肌炎1例[J]. 中国新药与临床杂志，2021,40(02):155-157.

26. 闫雪莲，黄茜，葛楠，等. 帕博利珠单抗致免疫检查点抑制剂相关肺炎临床及文献病例分析[J]. 药物不良反应杂志, 2020,22(11):631-637.

27. 杨彦伟,王伟兰. 1例帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎的病例分析[J]. 中国药物应用与监测, 2019,16(02):119-121.