简介

克唑替尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）病人的治疗。

背景

克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括 ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对 ALK、ROS1和c-Met 在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）或核仁磷酸蛋白（NPM）-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

克唑替尼最常见的不良反应（≥25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。

肺毒性

接受克唑替尼胶囊治疗的病人可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。在临床试验中（n = 1719），50 例（2.9%）接受克唑替尼胶囊治疗的病人出现了不同级别的 ILD，18 例（1.0%）病人出现了 3 级或 4 级 ILD、8 例（0.5%）病人出现了致命性间质性肺病。根据独立审查委员会(IRC)对 ALK 阳性非小细胞肺癌病人（N = 1669）的评估，20 例（1.2%）病人出现 ILD/肺炎，包括 10 例(<1%)出现致命性结果的病人。这些事件通常发生在开始接受克唑替尼胶囊治疗后的最初3个月内。

损伤机制

克唑替尼肺毒性的机制目前有几种假说，一种假设克唑替尼相关的ILD可能为药物相关性超敏性肺炎，因考虑到其相对较晚的发病时间、可能是复合物致敏所必需的、克唑替尼停药后症状缓解以及克唑替尼再次服用后的复发。

另一种假设认为ILD 可以解释为一种有效的免疫抗肿瘤反应，这种反应受到ALK抑制剂治疗的引发。鉴于分析的回顾性特征和队列中纳入的病人数量较少，这些解释仍需谨慎对待。

用药结果和药物管理

如果病人有间质性肺病/肺炎指征，应监测其肺部症状。如果怀疑出现间质性肺病/肺炎，应暂停本品治疗。鉴别诊断间质性肺病样疾病时（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张）应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。

应排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦病人出现治疗相关的 ILD/非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗，并应给予全身糖皮质激素治疗。

参考文献

1. Pellegrino B, Facchinetti F, Bordi P, Silva M, Gnetti L, Tiseo M. Lung Toxicity in Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Exposed to ALK Inhibitors: Report of a Peculiar Case and Systematic Review of the Literature. Clin Lung Cancer. 2018 Mar;19(2):e151-e161.

2. Créquit P, Wislez M, Fleury Feith J, Rozensztajn N, Jabot L, Friard S, Lavole A, Gounant V, Fillon J, Antoine M, Cadranel J. Crizotinib Associated with Ground-Glass Opacity Predominant Pattern Interstitial Lung Disease: A Retrospective Observational Cohort Study with a Systematic Literature Review. J Thorac Oncol. 2015 Aug;10(8):1148-55.