简介

曲美替尼是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)1和 MEK2 激活和 MEK1 和 MEK2 激酶活性的可逆性抑制剂。主要与达拉非尼联用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤；或与达拉非尼联用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗。

背景

曲美替尼是MEK1/MEK2 激活和 MEK1/MEK2 激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，它促进细胞增殖。BRAF V600E 突变导致 BRAF 通路的组成性激活，其中包括 MEK1 和 MEK2。曲美替尼在体内和体外抑制 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤细胞生长。曲美替尼和达拉非尼靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中两个不同的酪氨酸激酶，两者的联合使用与任一药物单独使用比较导致BRAF V600 突变阳性黑色素瘤细胞株在体外存在更大抑制作用和在 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长延长的抑制作用。曲美替尼（商品名：迈吉宁（Mekinist））有0.5mg和2mg两种规格片剂。常见不良反应包括：皮疹、痤疮样皮炎、皮肤干燥、甲沟炎等皮肤不良反应；腹泻、口腔炎、腹痛等消化系统不良反应；淋巴水肿、高血压、出血等血管不良反应；头晕等神经系统不良反应；发热、寒战、外周水肿、肝/胆酶升高等不良反应。 

肺毒性

目前关于曲美替尼导致的肺损伤主要基于临床试验和个案研究报道。在曲美替尼临床试验中作为单药，2%病人发生间质性肺炎/肺炎。在临床试验中，用曲美替尼治疗病人 2%(5/211)发生间质性肺炎/肺炎；所有 5 例病人需住院。至第一次表现间质性肺炎/肺炎中位时间为 160 天(范围：60 至 172 天)。个案报道中曲美替尼主要与以下肺损伤相关：亚急性间质性肺炎、结节病样反应（皮下结节）、肉芽肿性多血管炎、左心功能不全/衰竭。

损伤机制

目前尚不完全清楚曲美替尼导致肺损伤机制，有研究认为可能与MAPK/ERK 信号通路受到抑制相关。

用药结果和药物管理

曲美替尼所致的肺毒性的治疗经验主要来源于个案报道和临床试验，包括停用曲美替尼，是否加用激素治疗取决于病人病情严重程度，对于症状严重的病人，可以考虑启动全身性糖皮质激素治疗。个案报道中病人出现1级亚急性间质性肺炎不良反应，在单纯停用曲美替尼后病人症状改善，胸部影像吸收。对于结节病样反应在全身糖皮质激素治疗后好转，其中皮下结节予以局部糖皮质激素治疗后好转。肉芽肿性多血管炎病人在停用曲美替尼同时联用激素、利妥昔单抗（后激素逐渐减量）治疗后，病人临床症状改善，P-ANCA抗体滴度明显降低，而MPO抗体滴度未见明显降低，病人随访期间规律使用利妥昔单抗治疗。

参考文献

1. Diane Tseng, Xenos L Mason, Tomas G Neilan, et al. Cardiogenic Shock and Respiratory Failure in a Patient With Metastatic Melanoma Receiving Trametinib Therapy [J]. Oncologist, 2016, 21(9):1136-7.

2. Violaine Giraud, Christine Longvert, Solène Houlle-Crepin, et al. Relapsing pneumonitis due to two distinct inhibitors of the MAPK/ERK pathway: report of a case [J]. BMC Cancer, 2015, 15:732.

3. Florentia Dimitriou, Anna L Frauchiger, Mirjana Urosevic-Maiwald, et al. Sarcoid-like reactions in patients receiving modern melanoma treatment[J]. Melanoma Res, 2018, 28(3):230-236.

4. Anastasios Dimou, Gregory Barron, Daniel T Merrick, et al. Granulomatosis with polyangiitis in a patient treated with dabrafenib and trametinib for BRAF V600E positive lung adenocarcinoma[J]. BMC Cancer, 2020, 20(1):177.

5. Keith T Flaherty, Caroline Robert, Peter Hersey, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma[J]. N Engl J Med, 2012, 367(2):107-14.