简介

塞瑞替尼为激酶抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

背景

塞瑞替尼为激酶抑制剂，可靶向抑制ALK、胰岛素样生长因子-1R（IGF-1R）、胰岛素受体（InsR）和原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）。在上述靶点中，本药对ALK的抑制活性最强，可以抑制ALK自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。塞瑞替尼（商品名：赞可达（Zykadia））为150mg规格的胶囊剂。常见不良反应包括：贫血；食欲减退、高血糖、低磷血症等代谢、营养不良反应；心包炎、心动过缓等心血管系统不良反应；间质性肺病、非感染性肺炎等呼吸系统不良反应；腹泻、恶心、呕吐、腹痛、便秘、食管疾病、胰腺炎等胃肠道不良反应；肝酶、胆酶升高、胆红素升高、肝毒性等肝胆系统不良反应；肾衰竭、肾损害等肾脏不良反应，以及疲劳、体重减轻、血肌酐升高、脂肪酶升高、淀粉酶升高等各类检查指标异常。

肺毒性

目前关于塞瑞替尼导致的肺损伤主要基于临床研究和个案研究报道。临床试验中在接受塞瑞替尼治疗的病人可能出现重度、危及生命或致死性间质性肺病/非感染性肺炎。其中 0.2％的病人报告了致死性事件。在多项临床研究中，10 例（1.1％）病人因间质性肺病/非感染性肺炎终止使用本药。个案报道中塞瑞替尼主要与以下肺损伤相关：间质性肺病、机化性肺炎样改变。

损伤机制

目前尚不完全清楚塞瑞替尼导致肺损伤机制，有研究认为EGFR信号通路参与气道上皮的修复，而塞瑞替尼抑制上述信号通路可能延长气道炎症反应，加剧急性肺损伤。

用药结果和药物管理

塞瑞替尼所致肺毒性的治疗经验主要来源于个案报道和临床试验，包括停用塞瑞替尼，是否需要激素治疗取决于病人病人严重程度，对于症状严重的病人，可以考虑启动全身性糖皮质激素治疗。个案报道中病人出现左肺广泛磨玻璃样间质改变后使用甲强龙1g/d冲击治疗3天后病人呼吸状态较前好转，后使用60mg/d泼尼松治疗并逐渐减量，病人胸部影像较前吸收，随访期间未再次出现间质性肺病；另一例病人在使用1.5mg/kg/d糖皮质激素治疗5天后症状好转，血生化、C反应蛋白较前明显降低，后再次使用塞瑞替尼后未再出现间质性肺病，用药过程中由于肿瘤脑转移换用布加替尼后再次出现间质性肺病。两上肺机化性肺炎样改变的病人在口服小剂量泼尼松（0.5 mg/kg/d）治疗后，病人影像吸收，后每两周激素减量，在两个月内减停，随访期间未再发。

同时，本品说明书建议用药期间监测病人出现的提示间质性肺病/非感染性肺炎的肺部症状（如呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X 线胸片示弥漫阴影，低氧血症）。排除其他潜在病因，一旦诊断为治疗相关的任何级别的间质性肺病/非感染性肺炎，应永久终止使用本品。

参考文献

1. Takamasa Hotta, Tamio Okimoto, Megumi Hamaguchi, et al. Acute Interstitial Lung Disease Induced by Rechallenge with Ceritinib[J]. Intern Med, 2020, 59(2):253-256.

2. Laura Bender, Guillaume Meyer, Elisabeth Quoix, et al. Ceritinib-related interstitial lung disease improving after treatment cessation without recurrence under either crizotinib or brigatinib: a case report[J]. Ann Transl Med, 2019, 7(5):106.

3. Yonghui Wu, Huiguo Chen, Jiexia Guan, et al. Organizing pneumonia in ALK+ lung adenocarcinoma treated with ceritinib: A case report and literature review[J]. Medicine (Baltimore), 2021, 100(26):e26449.

4. 罗卫国，蒋亚西，王茂军. 基于美国FAERS数据库的塞瑞替尼不良事件信号挖掘研究[J]. 肿瘤药学. 2021,11(04): 400-405.