简介

维莫非尼为BRAF突变基因激酶结构域的抑制剂，适应症为:治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。不能用于BRAF野生型黑色素瘤患者。

背景

维莫非尼是 BRAF丝/氨酸-苏氨酸激酶的某些突变体（包括BRAF V600E）的口服小分子抑制剂。维莫非尼在有效浓度时在体外也可抑制其他激酶，如 CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。某些BRAF 基因突变体（包括V600E）可产生结构性激活的BRAF蛋白，该蛋白在缺乏细胞增殖所需的生长因子时也可引起细胞增殖。维莫非尼对BRAF V600E突变的黑色素瘤的细胞模型及动物模型均有抗肿瘤作用。维莫非尼（商品名：Zelboraf（佐博伏））为240 mg片剂。最常见不良反应(≥30%)是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。最常见（≥5%）3级不良反应（ADR）为皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）升高。

肺毒性

目前关于维莫非尼导致的肺损伤主要基于个案研究报道，表现为：非典型肺炎的双肺浸润；可逆性肺炎；药物超敏反应综合征（DRESS）；结节性肉芽肿（皮肤外表现为双侧肺门淋巴结）。另外，在抗 PD-1 药物后使用维莫非尼时，应警惕出现全身性过敏反应。

损伤机制

目前尚不完全清楚维莫非尼导致肺损伤的机制，但有人假设是由于MAPK/ERK通路所致。

用药结果和药物管理

维莫非尼所致的肺毒性的治疗经验主要来源于个案报道，处理措施为停用维莫非尼。在个案报道中，由于初步诊断为非典型细菌性肺炎，在停用维莫非尼治疗的基础上开始口服左氧氟沙星和克拉霉素。后续CT显示在停止维莫非尼治疗6天后浸润几乎完全缓解。停药后，再次以标准剂量（960 mg bid）给予维莫非尼2周。重新开始使用维莫非尼3周后，肺浸润再次恶化。后因为患者需要2次手术干预，必须停止使用维莫非尼，但停药后肺浸润再次消退，证实了肺损伤与维莫非尼治疗的因果关系。由于目标病灶的良好反应，减少剂量（720 mg bid）的方案下，不再观察到肺部浸润。另一例个案报道中使用维莫非尼治疗15个月后，肺泡灌洗液显示淋巴细胞性肺泡炎，没有外周嗜酸性粒细胞增多。CT引导下经胸肺活检显示间质和肺泡淋巴细胞浸润，散在的嗜酸性粒细胞与形成不良的上皮样肉芽肿和多核巨细胞相关。肺孢子虫的特殊染色呈阴性。怀疑维莫非尼引起的肺炎，停药后呼吸道症状逐渐减轻，六个月后，浸润和网状结构已清除。对于维莫非尼所致DRESS严重的情况下需要全身性糖皮质激素治疗。对于结节病患者，在未停止维莫非尼治疗的情况下，局部糖皮质激素治疗后皮肤和眼科病变迅速消失。

参考文献

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