简介

布格替尼单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）病人的治疗。

背景

布格替尼为酪氨酸激酶抑制剂，在体外临床可达到的浓度下对包括 ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1 受体（IGF-1R）、FMS样酪氨酸激酶3（FLT-3） 以及 EGFR 缺失和点突变等多种激酶具有抑制作用。在体内试验中，布格替尼可抑制 ALK 的自身磷酸化和 ALK 介导的下游信号蛋白：转录激活蛋白3（STAT3）、蛋白激酶B（AKT）、细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和核糖体S6蛋白激酶（S6）的磷酸化。布格替尼还可抑制表达棘皮动物微管结合蛋白（EML4-ALK）和核仁磷酸蛋白（NPM-ALK） 融合蛋白细胞株的体外增殖，剂量依赖性的抑制 EML4-ALK 阳性的非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。布格替尼片（商品名：安伯瑞（Alunbrig））为30mg、90mg、180mg三种规格。常见不良反应包括：腹泻、恶心、腹痛、呕吐、便秘等胃肠道不良反应；皮疹、瘙痒等皮肤不良反应；咳嗽、呼吸困难、间质性肺疾病/非感染性肺炎、肺栓塞等呼吸系统不良反应；肌痛、腰背痛、关节痛、肢端疼痛等骨骼肌相关不良反应；头痛、头晕、周围神经病变、味觉障碍等神经系统不良反应；感染性肺炎、上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染等感染相关不良反应；以及高血压、疲劳、水肿、发热、胆固醇升高、心动过缓、食欲减退、视觉障碍等不良反应。

肺毒性

目前关于布格替尼导致的肺损伤主要基于临床试验和个案报道。在ALTA 1L 研究中，5.1%接受布格替尼的病人发生间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。2.9%的病人在开始布格替尼治疗后 8 天内发生间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，2.2% 的病人发生3-4级反应。使用布格替尼曾发生与间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎一致的重度、危及生命和致死性肺部不良反应。在 ALTA 研究中，90 mg组（90mg每日一次）3.7% 的病人和 90→180 mg组（90 mg每日一次剂量的7 天导入期后180mg每日一次）9.1% 的病人发生了间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。6.4% 的病人在开始布格替尼治疗后 9 天内（中位发生时间为2天）发生与可能的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎一致的不良反应，2.7%的病人发生3-4级反应。

个案报道中布格替尼相关的肺损伤主要为：间质性肺疾病（病人使用1周后出现，后替换为劳拉替尼后再次出现），呼吸道感染、肺炎、以及机会性感染（结核再激活）。

损伤机制

目前尚不完全清楚布格替尼导致肺损伤机制，主要基于临床研究数据以及个案研究报道。

用药结果和药物管理

应监测新的呼吸道症状或恶化的呼吸道症状（例如，呼吸困难、咳嗽等），尤其是在开始布格替尼治疗的第一周。出现新的呼吸道症状或恶化的呼吸道症状病人应暂停服用布格替尼，并及时评价间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎或其他呼吸道症状原因（如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1级或2级间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，在恢复至基线后降低剂量继续布格替尼治疗或停用布格替尼。因3级或4级间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎或1级或2级间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎复发应永久停用布格替尼。个案报道中病人在停用布格替尼后给与高剂量糖皮质激素治疗并逐渐减量，后病人呼吸困难、发热症状好转，胸部CT可见两肺磨玻璃影明显吸收，而呼吸道感染、肺炎以及机会性感染在给与对症抗感染治疗后病人症状好转。

参考文献

1. Xavier Monzonís, Edurne Arriola. Early Onset Pulmonary Toxicity With Lorlatinib in a Patient With Previous Pulmonary Toxicity From Brigatinib[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(11): e247-e248.

2. Benedetta Pellegrino, Francesco Facchinetti, Paola Bordi, et al. Lung Toxicity in Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Exposed to ALK Inhibitors: Report of a Peculiar Case and Systematic Review of the Literature[J]. Clin Lung Cancer, 2018, 19(2): e151-e161.

3. Scott N Gettinger, Lyudmila A Bazhenova, Corey J Langer, et al. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(12): 1683-1696.

4. Volkan Keş, Osman Sütcüoğlu, Fatih Gürler, et al. Brigatinib-induced tuberculosis reactivation: A case report[J]. Curr Probl Cancer, 2021, 45(6): 100738.