常见肺损伤类型

简介

博来霉素是一种抗肿瘤抗生素，于1966年从轮枝链霉菌中分离出。博来霉素的适应证为头颈部、食管、皮肤、宫颈、阴道、外阴、阴茎的鳞癌，霍奇金病及恶性淋巴瘤，睾丸癌及癌性胸腔积液等。

背景

博来霉素的抗肿瘤作用机制是博来霉素、亚铁离子和氧分子形成的复合物使肿瘤细胞DNA的单链和双链断裂。博来霉素通过在DNA碱基对之间插入联噻唑基团，以及通过末端氨基的静电相互作用，而与DNA结合。博来霉素螯合的亚铁离子使氧分子还原，使脱氧核糖的C3和C4碳原子脱氢，引起C3-C4键断裂和碱基脱落，DNA链断裂。体内的博来霉素水解酶会使该药失活，这是一种胞质氨肽酶，在皮肤和肺中的活性较低。

常见不良反应包括：肺活量减小、肺炎、肺纤维化、肺毒性；厌食、体重减轻、呕吐；过敏反应；心肌梗死、脑血管意外、血栓性微血管病或脑动脉炎。严重不良反应包括：肺损伤、呼吸困难。

肺毒性

博来霉素诱导性肺损伤的临床表现包括：症状或体征（如呼吸困难、咳嗽、胸痛及体格检查示肺部湿啰音），胸片有阴影，或博来霉素治疗期间肺一氧化碳弥散量(Diffusion Capacity for Carbon Monoxide of the Lung, DLCO)无症状性下降。偶尔可在博来霉素暴露后数年才发现博来霉素诱导性肺损伤，诊断为慢性肺纤维化疾病或术后呼吸功能受损急性发作。

博来霉素诱导性肺损伤的症状通常是在启用该药后1个月至停药后6个月内呈亚急性发作（数日至数周），但极少数情况下也可在停药后>6个月发作。博来霉素诱导性肺损伤的症状和体征不具特异性，最早出现的症状为呼吸困难，最早出现的体征为听诊闻及湿啰音。

对于其他类型的肺损伤，临床表现的发作时间进程和进展速度可能提示某一具体类型：博来霉素诱导的过敏性肺炎和弥漫性肺泡损伤通常表现为进展较迅速的症状。虽然大约1%的病人会在输注博来霉素期间发生急性胸痛综合征，但这并不能预测是否会发生肺纤维化。博来霉素治疗结束后数月才隐匿发作的劳力性呼吸困难提示纤维化形式的博来霉素肺毒性，类似于寻常型间质性肺炎。

损伤机制

博来霉素诱导性肺损伤的机制尚未完全清楚，但很可能涉及氧化损伤、相对缺乏能使该药失活的博来霉素水解酶、遗传易感性，以及炎症细胞因子作用。

在博来霉素所致肺损伤的病理生理机制中，肺部氧化损伤似乎很重要，抗氧化剂可能改善这一过程。无论是在体内体外，用螯合剂消耗铁也可减轻博来霉素的毒性，这可能继发于自由基的生成减少。博来霉素水解酶可降解博来霉素，其在除皮肤和肺部以外的所有组织中均有活性，这可能是该药对肺和皮肤有特异性毒性的原因。另外，博来霉素诱导性损伤引起的机体慢性纤维化反应与博来霉素水解酶活性的获得性丢失有关，它由某种免疫机制介导，特征为肺内活化效应细胞迁移和促炎性介质释放，最终导致肺纤维化。

用药结果和药物管理

尚不确定博来霉素诱导性肺毒性的最佳疗法，也尚未进行有关治疗的前瞻性试验。根据临床经验，对于有临床体征或症状或者肺弥散功能（DLCO）无症状性降低的所有病人，主要治疗都是立即停用博来霉素。

对于出现过博来霉素诱导性肺毒性的病人，一般不推荐再次启用博来霉素，对肺纤维化病人也禁用该药。少量病例报告显示，发生博来霉素相关过敏性肺炎的病人成功地再次启用了博来霉素。然而，若根据HRCT表现和支气管肺泡灌洗液BAL示嗜酸性粒细胞增多或组织病理学而认为病人有过敏性肺炎，建议不要重新启用博来霉素，除非没有其他等效抗肿瘤药可治疗病人的疾病。

糖皮质激素治疗仅用于有肺毒性症状的病人，因为报道显示无症状的影像学检查所示阴影可自发消退。对于博来霉素毒性导致症状性呼吸功能受损的病人，在排除了感染后，通常可以开始全身性糖皮质激素治疗。

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