简介

本品适用于符合下列条件的成人和 12 岁及以上儿童实体瘤病人：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变；患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的病人；无满意替代治疗或既往治疗失败的病人。FDA批准用于治疗原癌基因酪氨酸蛋白激酶（ROS1）阳性的转移性肺小细胞肺癌（NSCLC）。

背景

恩曲替尼是一种原肌球蛋白受体酪氨酸激酶TRKA、TRKB、TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶基因 NTRK1、NTRK2、NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸受体激酶 ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK的抑制剂，IC₅₀ 值为0.1至2nM。恩曲替尼还可抑制JAK2和TNK2，IC₅₀ 值> 5nM。恩曲替尼的主要活性代谢产物M5在体外对TRK、ROS1和ALK可见与恩曲替尼类似的作用。包含TRK、ROS1、ALK激酶结构域的融合蛋白具有潜在致癌性，过度激活下游信号通路导致不受控制的细胞增殖。恩曲替尼在体内外对携带NTRK、ROS1和ALK融合基因的多种癌细胞系可见抑制作用。恩曲替尼胶囊（商品名：罗圣全（Rozlytrek））有100mg、200mg两种规格。常见不良反应包括：疲乏、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、贫血、体重增加、血肌酐升高、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽和发热。其中最常见的严重不良反应为：肺部感染、呼吸困难、认知障碍、胸腔积液和骨折。

肺毒性

目前关于恩曲替尼导致的肺损伤主要基于临床试验和个案报道，临床试验中恩曲替尼相关的呼吸系统不良反应包括肺部感染（13.1%，其中3级以上的为6.0%），呼吸困难（27.0%，其中3级以上的为5.8%），咳嗽（21.4%，其中3级以上的为0.6%），胸腔积液（6.9%，其中3级以上的为2.8%），尚未有间质性肺炎的报道。个案报道中与恩曲替尼相关的不良反应主要为心肌炎、嗜酸性粒细胞性心肌炎。

损伤机制

目前尚不完全清楚恩曲替尼导致肺损伤机制，主要基于临床研究数据和个案报道。

用药结果和药物管理

服药期间注意监测，如果病人出现呼吸困难、咳嗽和发热等呼吸系统症状, 马上停用本品并就医，进行影像学、感染病因学评价等检查。经判定明确为 ≥ 3 级 ，暂停恩曲替尼治疗，对症治疗，直至呼吸系统症状恢复或改善至1级或基线，如果在4周内恢复，则以原剂量或减量后重新开始治疗，如果不能在4周内恢复，则考虑永久停止治疗。如果4级不良事件出现复发，则永久停止治疗。

参考文献

1. Marta Fonseca,  Daniel H Chen, John Malcolm Walker, et al. Entrectinib-related myocarditis in a young female patient with metastatic non-small cell lung cancer[J]. . BMJ Case Rep, 2021, 14:e243946.

2. Alexander Drilon, Salvatore Siena, Rafal Dziadziuszko, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(2):261-270.

3. 药品说明书（2022-08-01）-恩曲替尼胶囊（Roche Pharma (Schweiz) AG）.