常见肺损伤类型

简介

依维莫司为抑制丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的抗肿瘤药。主要用于治疗经舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC）；治疗不可切除的、局部晚期或转移性、分化良好（中度或高度分化)的进展期胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）；治疗不可切除的、局部晚期或转移性、分化良好的进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤（NET）；用于需治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）；用于治疗无需立即手术的TSC相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）。

背景

依维莫司为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制药，mTOR为丝氨酸-苏氨酸激酶。可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性复合物1（mTORC1），抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。本药还可使血管内皮生长因子（VEGF）表达减少。依维莫司为肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制药，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。依维莫司还可抑制抗原和白细胞介素（IL-2和IL-5）的激活，并抑制T、B淋巴细胞的增殖。常见的不良反应主要为口腔炎，皮疹，疲劳，腹泻，感染，恶心，食欲下降，贫血，味觉障碍，非感染性肺炎，周围水肿，高血糖，虚弱，瘙痒，体重下降，高胆固醇，鼻衄，咳嗽和头痛。

肺毒性

依维莫司肺毒性主要表现为咯血、咽炎（包括链球菌性咽炎）、咳嗽（如排痰性咳嗽）、呼吸困难（如劳力性呼吸困难）、急性呼吸窘迫、鼻出血、鼻溢、肺栓塞、肺炎（包括间质性肺疾病、肺浸润、肺纤维化、限制性肺病、肺泡出血）、鼻咽炎、上呼吸道感染、支气管炎、鼻窦炎、口咽部疼痛、咽喉部疼痛、胸腔积液、支气管痉挛、呼吸衰竭、肺不张、鼻塞、肺水肿、鼻窦阻塞、喘鸣。上市后还有肺泡蛋白沉积症的报道。

损伤机制

依维莫司导致肺毒性的机制尚不明确，有推测mTOR抑制药诱导的ILD是由于发生肺泡巨噬细胞耗竭，导致表面活性剂脂质积累。上皮和内皮损伤以及表面活性剂的积累都会导致肺部炎症状态。

用药结果和药物管理

若病人出现非感染性肺炎，1级无需调整剂量，进行适当监测即可。2级考虑中断治疗，排除感染并考虑糖皮质激素治疗直至症状缓解至≤1级。考虑以低剂量重新开始治疗，如果4周内没有恢复则终止治疗。3级应中断治疗直至症状缓解至≤1级。排除感染并考虑给予糖皮质激素治疗。考虑以低剂量重新开始治疗。如果再次治疗后又出现3级毒性，考虑终止治疗。4级应终止治疗，排除感染并考虑给予糖皮质激素治疗。对于需要使用糖皮质激素以治疗非感染性肺炎的病人，可以考虑进行耶式肺孢子虫肺炎（PJP）的预防治疗。

参考文献

1. Willemsen AE, Grutters JC, Gerritsen WR, et al. mTOR inhibitor-induced interstitial lung disease in cancer patients: Comprehensive review and a practical management algorithm[J]. Int J Cancer. 2016;138(10):2312-21.

2. Goldberg HJ, Harari S, Cottin V, et al. Everolimus for the treatment of lymphangioleiomyomatosis: a phase II study[J]. Eur Respir J. 2015;46(3):783-94.

3. 刘颖,张波.依维莫司相关性肺损伤一例[J].中华结核和呼吸杂志,2010(05):390-391.