常见肺损伤类型

简介

甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性抑制叶酸还原酶。在DNA合成和细胞复制的过程中叶酸必须被此酶还原成四氢叶酸。甲氨蝶呤抑制叶酸的还原，并且干扰了组织细胞的复制。甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物，它主要作用于DNA合成期的细胞。增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细胞、口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感。

背景

甲氨蝶呤主要用于恶性肿瘤和血液肿瘤。如急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、肺癌、宫颈癌、胃癌、乳癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、头颈癌、支气管癌、睾丸癌、骨肉瘤、淋巴性脑膜脑病、严重的泛发性的顽固性牛皮癣(包括关节炎性牛皮癣)及自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)。本药有注射剂及片剂等不同剂型。

肺毒性

肺毒性最常发生于低剂量口服甲氨蝶呤治疗数周至数月后，但也可发生于较短期的静脉或鞘内更高剂量用药之后。甲氨蝶呤导致的肺毒性包括炎症性和纤维化肺疾病、机化性肺炎、急性间质性肺炎伴非心源性肺水肿、急性肺损伤、弥漫性肺泡损伤、肺结节病、肺纤维化、肺孢子菌定植、肺孢子菌肺炎等，而胸腔积液和有症状的胸膜炎较少发生。其中过敏性肺炎是甲氨蝶呤诱发肺毒性最常见的类型，其特征是间质组织淋巴细胞浸润伴上皮细胞增生，松散的小肉芽肿，有时还可伴有嗜酸性粒细胞浸润。

损伤机制

甲氨蝶呤导致肺损伤的确切机制尚不明确。多数研究者认为，甲氨蝶呤诱发性肺炎是过敏性肺疾病的一种，因为这类疾病通常表现为发热、嗜酸性粒细胞增多、支气管肺泡灌洗液中CD4+ T细胞增多，以及肺部单个核细胞浸润伴肉芽肿性炎症。另外的研究者认为，这类肺损伤可能是由甲氨蝶呤对肺组织的直接毒性作用所致，而第3种理论认为，由于宿主对获得性或潜伏的病毒，如巨细胞病毒或EB病毒感染的抵抗力受损，从而造成了临床所观察到的病理改变。支持直接毒性的证据来自一项小鼠模型研究，此模型显示出肺泡上皮细胞的损伤、凋亡和肺纤维化。最后，丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路的激活和细胞因子表达改变可能导致了肺部炎症反应。

用药结果和药物管理

甲氨蝶呤诱发性肺损伤的治疗从停药开始。对于大多数病例，停药后数日至数周内出现临床改善，然后在数周内胸片显示病情改善。对于怀疑为急性或亚急性甲氨蝶呤诱发性肺毒性且出现中度至重度呼吸功能受损的病人，建议开始全身性糖皮质激素治疗，而不是仅给予观察和支持性治疗。糖皮质激素的常用初始剂量为口服泼尼松1mg/kg/d(或等效剂量的其他药物)，或者对于将要出现呼吸衰竭的病人，静脉给予甲泼尼龙一次1mg/kg、一日1-2次。根据临床疗效来制定逐渐减量。若病人有进展期肺纤维化证据，如HRCT示广泛的蜂窝肺或肺活检结果，由于全身性糖皮质激素有明确副作用且效果不明确，建议暂不使用。因为再次使用甲氨蝶呤时肺部疾病复发的风险较高，所以应避免再次使用该药。

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