简介

TNF-α抑制剂是很多炎症性疾病的重要治疗方法，包括类风湿性关节炎、脊柱关节炎、银屑病及炎症性肠病。相比传统上用于治疗大多数炎症性疾病的非特异性免疫抑制剂，TNF-α抑制剂提供的是靶向治疗策略。

背景

TNF-α首次报道于1975年，最初被称为“恶质素”，多种体外和小鼠模型发现其能溶解肿瘤，因此被称为“肿瘤坏死因子”。由于TNF-α在实验室模型中具有抗肿瘤活性，最初人们怀疑，抑制该细胞因子可能会增加恶性肿瘤的临床风险，但后来的大部分研究数据表明并非如此。3个TNF-α单体聚合形成TNF-α三聚体后TNF-α才有生物学活性，然后通过与受体TNFR1或TNFR2结合而发挥作用。TNF-α对于巨噬细胞活化、吞噬体活化、单核细胞分化为巨噬细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的募集、肉芽肿形成以及维持肉芽肿完整性起重要作用，在多种炎症反应中扮演重要角色。美国FDA批准了5种TNF-α抑制剂用于治疗多种炎症性疾病（如类风湿性关节炎和克罗恩病），包括伊那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗和戈利木单抗。

肺毒性

由于TNF-α在某些抗原的正常免疫应答中起到关键作用，TNF-α抑制剂可能会增加肺部机会性感染如细菌感染和结核的发生率。个案报道和随机案例对照研究提示英夫利昔单抗会引起结核，但严重感染的发生率较低。除结核外，英夫利昔单抗还与肉芽肿性疾病相关，其中一小部分肉芽肿性疾病是由结核引起。此外，TNF-α抑制剂对肺部的不良影响还包括非感染的肺部疾病，如肺纤维化、间质性肺疾病（伴或不伴有肉芽肿）、肺结节病等。肺纤维化是TNF-α相关的罕见但严重并可能致命的不良反应，且近年来关于肺纤维化的案例报道和回顾性研究分析报道逐渐增加。同时，也有关于血管炎、肺动脉血栓栓塞、肺泡出血、抗合成酶综合征等的个案报道。

损伤机制

TNF-α肺毒性的机制目前仍不清楚。肺结节主要发生在伊那西普的使用中。非干酪性肉芽肿性炎症病例具有与结节病相似的特征，并且仅在依那西普治疗期间观察到。导致此类反应（结节病和结节病样疾病）的机制类似于导致类风湿结节的机制。此外，TNF-α 抑制剂治疗期间细胞因子浓度的变化也可能起作用。事实上，与依那西普相反，TNF-α抑制转化生长因子-β，其被报道在结节病等疾病中抑制肉芽肿形成。而TNF-α 单克隆抗体则抑制有助于肉芽肿形成的干扰素-γ （IFN-γ）的表达。

用药结果和药物管理

大部分情况下，停用TNF-α抑制剂同时使用或不使用口服糖皮质激素都可以缓解症状，改善病人生存状况。

参考文献

1. Atul A Khasnis, Leonard H Calabrese, Tumor Necrosis Factor Inhibitors and Lung Disease: A Paradox of Efficacy and Risk. Semin Arthritis Rheum[J]. 2010, 40(2):147-63.

2. Rychly DJ, Joseph T DiPiro, Infections Associated with Tumor Necrosis Factor-α Antagonists. DiPiro JT[J]. Pharmacotherapy. 2005, 25(9):1181-92. 

3. Eric Toussirot 1, Jean Marie Berthelot, Edouard Pertuiset, et al., Pulmonary Nodulosis and Aseptic Granulomatous Lung Disease Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Tumor Necrosis Factor-α-Blocking Agent: A Case Series[J]. The Journal of Rheumatology. 2009, 36 (11): 2421-2427.

4. Phillips Kristine, Weinblatt Michael,Granulomatous lung disease occurring during etanercept treatment[J]. Arthritis Rheum. 2005, 53(4):618-20.

5. Manuel Ramos-Casals, Pilar Brito-Zerón, Sandra Muñoz, et al., Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases[J]. Medicine (Baltimore). 2007, 86(4):242-251.