常见肺损伤类型

简介

奥沙利铂是一非周期特异性抗肿瘤药，主要与5-氟尿嘧啶和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)联合应用于：转移性结直肠癌的一线治疗；原发肿瘤完全切除后的III期(Duke’s C期)结肠癌的辅助治疗；不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌(HCC)的治疗。

背景

奥沙利铂是左旋反式二氨环己烷草酸铂，在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，转化为具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨基环己烷铂衍生物，可以与DNA形成链内和链间交联，抑制DNA的复制和转录。奥沙利铂除上述获批适应症外还存在超说明书用药：与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合辅助治疗成人II 期结肠癌；多柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)方案或奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶 (FLO)方案用于治疗食管癌；奥沙利铂+5-氟尿嘧啶或卡培他滨或替吉奥用于治疗胃癌；FOLFOX方案或奥沙利铂联合吉西他滨用于治疗胆道恶性肿瘤；gemox或p-gemox化疗方案或利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂用于治疗非霍奇金淋巴瘤。奥沙利铂（商品名：乐沙定（Eloxatin））为50mg的注射剂。常见的副作用为周围感觉神经病变、头痛、感觉障碍等神经系统不良反应；恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘等胃肠道不良反应；转氨酶升高、碱性磷酸酶升高、高胆红素血症等肝胆系统不良反应；中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等血液系统不良反应；皮疹、脱发、皮肤剥脱等皮肤病变；其他还可见疲劳、体重增加、发热、呼吸困难、结膜炎等不良反应。

肺毒性

奥沙利铂导致的肺毒性大多基于临床试验研究和个案报道。奥沙利铂与肺纤维化相关(少于1％的病人)，可能是致命的。在结肠癌辅助治疗研究中，咳嗽和呼吸困难的发生率总和为7.4％，3级为＜1%，没有4级事件。在既往未接受治疗的晚期大肠癌试验中，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗组中咳嗽、呼吸困难和缺氧的总发生率为43％(任何级别)，包括7％(3-4级)。

目前基于个案报道发现奥沙利铂与以下肺部疾病相关：间质性肺疾病（主要为NSIP）、既往间质性肺疾病恶化、肺水肿、嗜酸性粒细胞性肺炎、机化性肺炎(阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP))、肺纤维化、弥漫性肺泡损伤、非心源性水肿、过敏反应（支气管痉挛、喉痉挛、休克）。

损伤机制

奥沙利铂导致肺损伤的机制目前未明，大多基于个案报道。有研究认为谷胱甘肽对于氧化性损伤中发挥重要作用，而奥沙利铂导致的谷胱甘肽减少可能是导致间质性肺炎乃至肺纤维化的诱发因素，个案报道中有病人在使用糖皮质激素的基础上联合使用乙酰半胱氨酸治疗临床症状改善，但也有报道使用乙酰半胱氨酸治疗无效，因此使用乙酰半胱氨酸补充谷胱甘肽的缺乏在奥沙利铂导致的肺损伤中的作用仍有待于进一步研究。而奥沙利铂导致的过敏反应可能与铂盐诱导寡克隆和多克隆T细胞扩增，从而形成超抗原刺激外周血单核细胞，释放促炎因子（IL-6, TNF-a, γ干扰素）有关，也有研究认为可能与铂盐结合主要组织相容性复合物(MHC)不同肽段有关。几乎所有病人在多次输液后出现过敏反应，提示可能需要先前使用来致敏，临床症状可以早在开始静脉输注时就可以出现，属于Ig-E介导的I型超敏反应。

用药结果和药物管理

目前关于奥沙利铂所致的肺毒性的治疗主要基于个案报道，根据病情严重程度不用，治疗包括单纯停用奥沙利铂或联用糖皮质激素治疗（包括激素冲击治疗），一般预后良好；对于奥沙利铂所致的过敏反应在使用前预防性给予激素和抗组胺药大多可以取得比较好的效果，但对于病情严重病人激素冲击治疗疗效有限，部分病人症状持续恶化，最终因呼吸循环功能衰竭而死亡；对于奥沙利铂所致的过敏反应，可能在用药数分钟内发生，在使用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药后过敏症状可以缓解。

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