常见肺损伤类型

简介

培美曲塞为一种多靶点叶酸拮抗药，注射给药主要用于非小细胞肺癌(NSCLC)：1)与顺铂联合用于既往未接受过化疗的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌病人的治疗，2)适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌病人的治疗，3)本品单药适用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后未出现进展的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌病人的维持治疗(一线化疗主要是指铂类与吉西他滨，紫杉醇或多西他赛的二联化疗。不推荐本品在以组织学为鳞状细胞型癌的病人中使用)；恶性胸膜间皮瘤：适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

背景

培美曲塞为一种多靶点叶酸拮抗药，通过破坏细胞复制所需的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制。通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的活性发挥作用，以上酶均为胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物合成的关键性叶酸依赖性酶。本药通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。一旦进入细胞，本药在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于细胞内成为TS和GARFT的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程，而在正常组织内程度相对较低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而延长药物在肿瘤细胞内的作用力。培美曲塞 （商品名：力比泰（Alimta））为100mg规格冻干粉针剂。常见不良反应包括：瘙痒、皮肤剥脱等皮肤不良反应；便秘、腹泻、食欲不振、恶心、咽炎、口炎、呕吐等胃肠道不良反应；贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等血液系统不良反应以及疲劳等。

肺毒性

培美曲塞导致的肺毒性大多基于个案报道，目前已发现培美曲塞与以下肺部损伤有关：间质性肺疾病、机化性肺炎、既往特发性间质性肺炎加重、急性致命性肺损伤、急性肺损伤、肺泡出血、胸膜炎、毛细血管渗漏综合征、致命性过敏反应、急性血小板减少性紫癜、合并肺孢子虫性肺炎。

损伤机制

培美曲塞导致肺损伤的机制目前未明，主要基于个案报道。有研究报道认为培美曲塞诱导的间质性肺炎可能与毒性药物反应在肺内积聚有关；而培美曲塞相关的胸膜炎可能与过敏反应、间皮细胞的氧化应激反应、剂量依赖性的毒性反应以及液体潴留相关。

用药结果和药物管理

培美曲塞导致肺损伤的治疗是经验性的，主要包括停用培美曲塞；在排除感染性原因后，开始糖皮质激素治疗。尽管目前糖皮质激素治疗有益的描述限于个案报道。糖皮质激素使用的剂量和病人预后通常取决于肺部损伤的严重程度和恶化速度，个案报道中培美曲塞导致的轻症病人停药后可自行缓解，严重肺损伤的病人大多预后不佳。

参考文献

1. B Adhikari, R M Dongol, D Baral, et al. Pemetrexed and interstitial lung disease[J]. Acta Oncol,2016,55(4):521-2.

2. Michael J Waters, Shawgi Sukumaran, Chris S Karapetis. Pemetrexed-Induced Interstitial Pneumonitis: A Case Study and Literature Review[J]. World J Oncol,2014,5(5-6):232-236.

3. Kyeong-Hyun Kim, Seo-Young Song, Kyu-Hyoung Lim，et al. Interstitial Pneumonitis after Treatment with Pemetrexed for Non-small Cell Lung Cancer[J]. Cancer Res Treat,2013,45(1):74-7.

4. N China-Pereira, S Campainha, A Furtado, et al. Pemetrexed-induced organizing pneumonia in the treatment of lung adenocarcinoma[J]. Rev Port Pneumol,2006,23(6):370-371.

5. Motoyasu Kato, Takehito Shukuya, Fumiyuki Takahashi, et al. Pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer patients with interstitial lung disease[J]. BMC Cancer,2014,14:508.

6. Aaron M Allen, Maria Czerminska, Pasi A Jänne, et al. Fatal pneumonitis associated with intensity-modulated radiation therapy for mesothelioma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(3):640-5.

7. Ryota Kurimoto, Ikuo Sekine, Shunichiro Iwasawa, et al. Alveolar hemorrhage associated with pemetrexed administration[J]. Intern Med，2015，54(7):833-6.

8. Erik Vakil, David Ost, Macarena R Vial，et al. Non-specific pleuritis in patients with active malignancy[J]. Respirology,2018,23(2):213-219.

9. Natallia Maroz, I David Weiner. Secondary capillary leak syndrome related to pemetrexed exposure[J]. Am J Kidney Dis,2012,59(4):582-3.

10. Venkat Rajasury, Bimatshu Pyakuryal, Kulothungan Gunasekaran，et al. Pemetrexed Induced Life-threatening Anaphylaxis[J]. Cureus,2019,11(8):e5514.

11. Irene Alabiso, Chiara Baratelli, Maria Pia Brizzi,et al. Acute and fatal thrombocytopenic thrombotic purpura after a single dose of pemetrexed[J]. Int J Clin Pharm,2014,36(6):1141-3.

12. Binod Dhakal, Veerpal Singh, Anuj Shrestha,et al. Pemetrexed induced pneumonitis[J]. Clin Pract,2011,1(4):e106.

13. M Neuville, R Borie, J-M Rodier, M-P Debray，et al. Pneumocystis pneumonia in a patient treated with pemetrexed for non small cell lung cancer[J]. Rev Mal Respir,2011,28(1):97-100.