常见肺损伤类型

简介

苯妥英为抗癫痫药、抗心律失常药，适用于治疗全身强直阵孪性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作、颞叶癫痫)、单纯部分性发作(局限性发作)和癫痫持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解，发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍(包括发怒、焦虑、失眠、兴奋过度等行为障碍),肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。

背景

苯妥英为乙内酰脲类抗癫痫和抗心率失常药，治疗剂量不引起镇静催眠作用。动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或加剧，故其对癫痫大发作有效，而对失神性发作无效。其抗癫痫作用机制一般认为，增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散。苯妥英可缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用，提高房颤与室颤阈值。由于苯妥英具有稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。苯妥英还可抑制皮肤成纤维细胞合成或分泌胶原酶。还可加速维生素 D 代谢，可引起淋巴结肿大，有抗叶酸作用，对造血系统有抑制作用，可引起过敏反应，有酶诱导作用，静脉用药可扩张周围血管。常见不良反应包括：麻疹样药疹，皮疹等皮肤不良反应；便秘，牙龈肿大，恶心，呕吐等胃肠道不良反应；共济失调，协调问题，眼球震颤，语言不清、意识紊乱，感觉紧张等神经精神系统不良反应。

肺毒性

苯妥英导致的肺损伤大多基于个案报道，目前已发现苯妥英与以下肺部疾病有关：急性间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎（BOOP）、急性呼吸衰竭、急性肺损伤（肾肺综合征）、支气管痉挛、夜间干咳、闭塞性细支气管炎（继发于Stevens-Johnson综合征）、肺肉芽肿性血管炎、淋巴结病（恶性淋巴瘤）、DRESS综合征、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、系统性肉芽肿性血管炎、多器官功能衰竭、淋巴细胞性间质性肺炎。

损伤机制

苯妥英导致肺损伤的机制目前未明，主要基于个案报道。有研究报道包括药物特异性T细胞、抗细胞色素P450抗体、遗传性环氧化物水解酶缺陷、以及苯妥英相关多克隆抗体等在内的多个病理生理学机制可能参与苯妥英相关的肺损伤反应。动物实验发现乙内酰脲可以诱导T淋巴细胞增殖以及B淋巴细胞功能性激活，由此推测可能与苯妥因导致的移植物抗宿主样淋巴瘤有关。

用药结果和药物管理

目前关于苯妥英相关肺损伤的治疗是经验性的，主要包括停用苯妥英或联合使用激素治疗，而一例由于静脉输注苯妥英过快导致的咳嗽和支气管痉挛在减慢输注速度后症状未出现。是否启用糖皮质激素治疗通常取决于肺部损伤的严重程度和恶化速度。

目前尚无公认的糖皮质激素治疗方案，个案报道中病人单纯停药或联合激素治疗后大多症状改善或缓解，预后相对较好。目前尚未有苯妥英导致病人死亡的病例报道。

参考文献

1. J R Michael, M L Rudin. Acute pulmonary disease caused by phenytoin[J]. Ann Intern Med，1981，95(4):452-4.

2. D W Chamberlain, R H Hyland, D J Ross. Diphenylhydantoin-induced lymphocytic interstitial pneumonia[J].Chest,1986,90(3):458-60.

3. Rhoda Annoh Gordon, Leann Silhan. A case report of phenytoin-induced eosinophilic pneumonia[J]. Respir Med Case Rep，2019，28:100922.

4. Ramakant Dixit, Kalpana Dixit, Paras Nuwal，et al. Diphenylhydantoin (phenytoin)-induced chronic pulmonary disease [J]. Lung India,2009,26(4):155-8.

5. P Angle, P Thomas, B Chiu, et al. Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia and cold agglutinin disease associated with phenytoin hypersensitivity syndrome[J]. Chest,1997,112(6):1697-9.

6. Chang Kyung Kang, Min-Kyung Kim, Min Jae Kim, et al. Acute respiratory failure caused by phenytoin overdose[J]. Korean J Intern Med,2013,28(6):736-8.

7. A J Polman, T S van der Werf, A T Tiebosch, et al. Early-onset phenytoin toxicity mimicking a renopulmonary syndrome[J]. Eur Respir J,1998,11(2):501-3.

8. Surya Kumar Dube, Girija Prasad Rath. Cough and bronchospasm after rapid intravenous administration of phenytoin[J]. J Neurosurg Anesthesiol,2012,24(3):239-40.

9. Fábio A Nascimento, Bruno Toshio Takeshita, Pedro A Kowacs. Phenytoin-induced isolated chronic, nocturnal dry cough[J]. Epilepsy Behav Case Rep,2016,5:44-5.

10. Bibek S Pannu, Ashley M Egan, Vivek N Iyer. Phenytoin induced Steven-Johnson syndrome and bronchiolitis obliterans - case report and review of literature[J]. Respir Med Case Rep,2016,17:54-6.

11. Fayez Kheir, Philip Daroca, Joseph Lasky. Phenytoin-Associated Granulomatous Pulmonary Vasculitis[J]. Am J Ther,2016,23(1):e311-4.

12. S L Abbondazo, N S Irey, G Frizzera. Dilantin-associated lymphadenopathy. Spectrum of histopathologic patterns[J]. Am J Surg Pathol,1995,19(6):675-86.

13. F P Li, D R Willard, R Goodman,et al. Malignant lymphoma after diphenylhydantoin(dilantin) therapy[J].Cancer,1975,36(4):1359-62.

14. Nahuel Pereira de Silva, Paulo Piquioni, Silvia Kochen,et al. Risk factors associated with DRESS syndrome produced by aromatic and non-aromatic antipiletic drugs[J]. Eur J Clin Pharmacol,2011,67(5):463-70.

15. C M Gaffey, B Chun, J C Harvey,et al. Phenytoin-induced systemic granulomatous vasculitis[J]. Arch Pathol Lab Med,1986,110(2):131-5.

16. P Marik. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome occurring as sepsis with multiorgan dysfunction[J]. Pharmacotherapy,1999,19(3):346-8.

17. Jeffrey J Swigris, Gerald J Berry, Thomas A Raffin,et al. Lymphoid interstitial pneumonia: a narrative review[J]. Chest,2002,122(6):2150-64.