常见肺损伤类型

简介

利妥昔单抗是一种可与跨膜抗原CD20特异结合的单克隆抗体，注射给药主要用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)的治疗，以及先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，病人应与化疗联合使用。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL) 应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。

背景

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前 B 细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达 CD20。95% 以上的 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达 CD20。抗原抗体结合后，CD20 不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20 不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD20 抗原结合后，启动介导 B 细胞溶解的免疫反应。B 细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用(CDC)，抗体依赖细胞的细胞毒作用(ADCC)。第一次输注利妥昔单抗后，外周 B 淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6 个月后开始恢复，治疗完成后 9-12 个月之间恢复正常。 在患有类风湿性关节炎的病人中，外周血中 B 细胞耗竭的持续时间各不相同。大多数病人在 B 细胞完全恢复之前已经接受了再治疗。体外实验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人 B 淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。除上述获批的适应症之外，目前还存在超说明书用药，包括用于：激素耐药的慢性移植物抗宿主病，推荐剂量为375mg/m2 ；血栓性血小板减少性紫癜，推荐剂量为每周375mg/m2，共治疗4周；难治性重症系统性红斑狼疮，推荐剂量为375mg/m2，每周一次，共4周，或1000mg，2周后重复1次；类风湿关节炎，推荐剂量为第一疗程给予静脉输注500-1000mg/次，2 周后重复给药一次；根据病情可在6-12 个月后接受第二个疗程。韦格纳肉芽肿 375mg/m2，每周一次，共治疗4周；显微镜下多血管炎，推荐剂量为375mg/m2，每周一次，共治疗4周；原发免疫性血小板减少症，标准剂量方案：375 mg/m2静脉滴注，每周 1次，共 4 次，通常在首次用药后 4-8 周内起效，或小剂量方案：100 mg静脉滴注，每周1次，共4次，或375 mg/m2静脉滴注1次，起效时间略长。利妥昔单抗（商品名：美罗华（MabThera)）为10ml:100mg或50ml:500mg规格的注射液。常见不良反应包括：细菌感染、病毒感染、脓毒症、感染性肺炎、发热性感染、带状疱疹、呼吸道感染、真菌感染、病因未明的感染等感染及侵染类不良反应；中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症等血液和淋巴系统不良反应；超敏反应、血管性水肿等免疫系统不良反应；高血糖、体重减轻、外周水肿、面部水肿、乳酸脱氢酶升高、低钙血症等代谢营养类不良反应；感觉异常、感觉迟钝、激越、失眠、血管舒张、头晕、焦虑等神经精神系统不良反应；心肌梗死、心律不齐、房颤、心动过速、等心血管系统不良反应；支气管痉挛、呼吸系统疾病、胸痛、呼吸困难、咳嗽、鼻炎等呼吸系统不良反应；恶心、呕吐、腹泻、腹痛、吞咽困难、口腔黏膜炎、便秘、消化不良、食欲不振、咽喉刺激等消化系统不良反应；皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、脱发、盗汗、多汗等皮肤不良反应；肌张力亢进、肌痛、关节痛、背痛、颈部通、疼痛感等骨骼肌肉不良反应，以及发热、寒战、虚弱、头痛、潮红、不适等全身性不良反应。

肺毒性

目前关于利妥昔单抗相关的肺毒性大多基于临床试验结果以及个案报道，基于临床试验数据表明，利妥昔单抗相关的肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中某些事件可能继发于严重的的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外的一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其他严重输注症状的病人应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的病人预后不良的风险较大。在胸部X-片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润病变或者水肿，一般出现在第一次输注开始后的1或者2个小时之内。对于严重肺部事件的病人应该立即终止输注，并且进行积极的对症治疗。

基于文献报道利妥昔单抗与以下肺疾病有关：间质性肺炎(CD8+T细胞浸润)、过敏性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)、机化性肺炎（隐源性机化性肺炎）、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化(特发性肺纤维化急性加重)、弥漫性肺泡损伤（DAD）、非心源性肺水肿、急性肺损伤（急性呼吸窘迫综合征）、肺泡出血、咯血、支气管痉挛、低丙球蛋白血症、细支气管炎、单纯疱疹性气管炎、抗磷脂综合征、结节样肉芽肿、急性肿瘤溶解综合征（ATLS）、机会感染性肺炎（耶氏肺孢子菌肺炎、肺结核、气道真菌感染、病毒性肺炎）。

损伤机制

利妥昔单抗导致肺损伤的机制目前尚未完全阐明，目前有研究认为利妥昔单抗通过消除调控B淋巴细胞功能，干扰T细胞功能，同时树突细胞的激活可能促进单克隆T细胞增殖，参与药物相关间质性肺炎；也有研究认为利妥昔单抗相关间质性肺炎可能与其结合CD20+细胞后特定细胞因子释放有关。B细胞信号通路诱导补体激活、直接凋亡以及抗体依赖的细胞毒性，其中肿瘤坏死因子a (TNF-a)可能与美罗华相关的间质性肺炎有关。同时粒细胞集落刺激因子可能加重这一间质纤维化过程。同时有研究发现弥漫大B淋巴瘤病人淋巴细胞计数较低同时联合使用美罗华，可能是药物相关间质性肺炎的独立危险因素，如果在使用利妥昔单抗过程中病人出现肺功能下降，可能提示病人存在美罗华相关的肺毒性。

用药结果和药物管理

目前关于利妥昔单抗导致的肺损伤大多基于个案报道，目前尚无公认的治疗方案推荐，个案中大多在停用利妥昔单抗的基础上联合使用激素治疗，但病人转归个体差异较大，大部分轻症病人症状控制、好转，小部分重症病人在对症支持治疗、激素冲击治疗后症状改善仍不明显，最终死亡（因严重咯血、多器官功能衰竭死亡等）。糖皮质激素使用剂量在个案之间差异较大，目前仍无公认的使用剂量推荐，个案报道中，糖皮质激素使用剂量大多在40-60mg之间，并逐渐减量，对于病情严重的病人则采用500-1000mg甲强龙激素冲击治疗。

对于出现使用利妥昔单抗后并发的机会性感染的病人在治疗之前仍需结合病人的基础情况具体分析，建议在排除潜在感染的基础上使用利妥昔单抗针，个案报道的利妥昔单抗相关的机会性感染的病人对症抗感染、支持治疗后，症状较前改善。

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